人类多能干细胞神经分化系列之中枢血清素神经元的定向编程及应用
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文│陆建峰
编辑│陈圆圆
审校│汤红明
陆建峰 教授
现任同济大学生科院教授、博导，同济大学附属东方医院特聘研究员。为美国神经科学协会会员，国际干细胞研究协会会员，上海市医学会眼科专科分会第十届委员会视觉研究学组副组长。长期致力于人类细胞重编程、干细胞神经发育、疾病模拟及神经系统疾病细胞治疗的研究。承担国家级、省部级科研项目6项，在Advanced Materials、PNAS、Cell Stem Cell、Nature Biotechnology等国际学术期刊上发表文章10余篇。
血清素神经元（Serotonin..neurons）是一群能够合成并分泌血清素（Serotonin，又称5-HT）神经递质的神经元。中枢神经系统的血清素神经元主要分布于后脑腹侧的中缝核（Raphe Nuclei），其信号可分别向大脑和脊髓区域投射，范围基本上涵盖了整个中枢神经系统，因此尽管人类血清素神经元在脑内仅有约30万个，但它的功能异常与多种神经精神疾病密切相关，是药物筛选和疾病机制研究重要的靶细胞。本文将简要介绍人类多能干细胞向中枢血清素神经元的定向分化（即定向编程）及其应用。
1. 参与人类血清素神经元定向编程的重要信号通路
血清素神经元定向分化的过程，是一个需要多种信号通路按时空要求精确调控的过程。FGF信号通路（FGF2、FGF4和FGF8）在小鼠和猴子多能干细胞定向分化为血清素神经元的过程中起重要作用，然而单独作用于人类多能干细胞，诱导其分化为血清素神经元时作用甚微。通过依次激活细胞内的WNT、SHH和FGF信号通路，可先后获得后脑神经干细胞、腹侧后脑神经干细胞和血清素神经前体，进而得到高丰度的血清素神经元，显著提高人类多能干细胞分化为血清素神经元的效率。获得的人类血清素神经前体在神经分化培养基中进一步分化成熟，获得表达特异性分子标志的血清素神经元。
2. 人类多能干细胞来源的血清素神经元的特征
人类多能干细胞来源的成熟血清素神经元，体外电生理检测显示具有亚阈值震荡电位的低频自发性动作电位波动、大动作电位以及大而长的超极化过程等特征；可以合成并自发释放血清素神经递质，也可以在特定药物的作用下向胞外释放血清素神经递质；将其移植到免疫缺陷的实验动物体内后，可以分化为血清素神经元，并表达其特有的分子标志（如:TPH2和5-HT等）；神经毒素（如5,7-DHT）对人类血清素神经元具有特异性神经毒效应。
3. 人类多能干细胞来源的血清素神经元的应用价值
（1）药物筛选：体外培养的干细胞来源的血清素神经元对于治疗慢性疼痛和重症抑郁的药物具有一定的反应性，可作为该类药物筛选及验证的工具，能较大程度反映药物在人类细胞上的作用效果，并提高药物筛选有效性、减少实验动物用量。
（2）疾病机制研究：血清素系统（包括血清素神经元、血清素神经递质和相关受体）与多种精神类疾病有关，然而机制却并不十分明确，其原因之一就是精神类疾病的动物模型难以建立。人类血清素神经元的获得，尤其是培养分化出病人自体的血清素神经元，可更直观地了解疾病细胞的病理特征及其功能障碍表现形式，为此类疾病的机制研究提供了重要工具和途径。
人类血清素神经元的定向编程仍然有很多问题需要回答，比如区域属性、分化纯度、功能差异等问题。随着研究的深入，该人类细胞模型必将为认识人类血清素神经元的发育及相关疾病的研究做出非同寻常的贡献。
（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-03期第7版原创文章，ID: yxckbsc2019030701。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）
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